文章來源：藥智網(wǎng)
國產(chǎn)抗腫瘤ADC在數(shù)量上領(lǐng)跑，其中CLDN-18.2 ADC和B7-H3 ADC藥物競爭尤為激烈。信達(dá)生物、阿斯利康/樂普/康諾亞、恒瑞、禮新醫(yī)藥的四款CLDN-18.2 ADC，以及翰森制藥、第一三共/默沙東、宜聯(lián)生物的三款B7-H3 ADC均進(jìn)入Ⅲ期臨床，有望獲批。進(jìn)口ADC方面，默沙東的ROR1 ADC也進(jìn)入Ⅲ期。
表1 2024年進(jìn)入III期臨床的ADC藥物
1. 競爭激烈
CLDN-18.2作為一個在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用的靶點，吸引了眾多藥企的關(guān)注。
信達(dá)生物的IBI343早在2024年年初就啟動了治療胃或胃食管交界處腺癌患者的三期臨床G-HOPE-001研究。它基于信達(dá)生物與Synaffix的合作采取差異化設(shè)計，進(jìn)行了Fc Silence突變，避免ADCC介導(dǎo)的消化道毒性，還采取定點偶聯(lián)技術(shù)保證穩(wěn)定均一的DAR4，同時使用了TOPO1i毒素，具有更強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)。雖然目前尚未披露人體實驗數(shù)據(jù)，只公開宣布胃癌達(dá)成概念驗證，但從一些初步信息能看出其潛力，比如劑量爬坡設(shè)置了5個檔，最高到10mg/kg；安全性上，胃腸道不良事件、低白蛋白血癥的發(fā)生率較低，因不良事件停藥的發(fā)生率也低；療效方面，初步驗證顯示治療的GC患者錄得了較高的ORR，大量患者獲得了高DCR。
康諾亞與樂普生物旗下美雅珂聯(lián)合研發(fā)的CMG901是全球首個Claudin 18.2 ADC藥物。在小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表現(xiàn)出遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于Claudin 18.2抗體的抗腫瘤活性。其Ⅰ期臨床研究最新數(shù)據(jù)顯示，89例可評估的CLDN18.2陽性G/GEJ腺癌患者在三個劑量組的確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為35%，確認(rèn)的疾病控制率（DCR）為70%。其中，2.2mg/kg劑量組確認(rèn)的ORR為48%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為4.8個月，中位總生存期（mOS）為11.8個月。
恒瑞的SHR-A1904啟動了兩項Ⅲ期研究，一項是Ib/Ⅲ期臨床研究，其中Ⅲ期部分旨在評估SHR-A1904聯(lián)合化療和免疫一線治療CLDN18.2陽性晚期實體瘤是否優(yōu)于化療聯(lián)合免疫；另一項Ⅲ期研究針對的適應(yīng)癥為晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌，全方位布局，力求在不同治療策略和患者群體中探索藥物的最佳療效。
禮新醫(yī)藥的TPX-4589同樣在這場競爭中不遑多讓，雖然目前公開信息相對較少，但能進(jìn)入Ⅲ期臨床，也足以證明其在研發(fā)過程中攻克了諸多難題，具備自身獨特的優(yōu)勢，有望在后續(xù)研究中給我們帶來驚喜。
CLDN-18.2 ADC的競爭不僅是藥企之間研發(fā)實力的較量，也是對如何更好地滿足患者需求、克服技術(shù)難題的考驗。誰能夠率先在Ⅲ期臨床中取得優(yōu)異的結(jié)果，實現(xiàn)藥物的成功獲批，將在腫瘤治療領(lǐng)域贏得重要的一席之地。
2. 誰摘得桂冠？
B7-H3也是一個備受關(guān)注的腫瘤相關(guān)靶點，翰森制藥、第一三共/默沙東、宜聯(lián)生物的三款B7-H3 ADC進(jìn)入Ⅲ期臨床，競爭摘取桂冠的局勢同樣引人關(guān)注。
宜聯(lián)生物的YL201是基于TMALIN?開發(fā)的B7-H3 ADC。2024年ESMO大會披露的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示其抗腫瘤活性良好，廣泛期小細(xì)胞肺癌隊列例可評估患者，既往都接受過含鉑化療，95%接受過抗PD-(L)1治療，YL201的ORR為68.1%，mPFS為6.2個月；腦轉(zhuǎn)移患者（n=26）中，ORR為52.2%，mPFS為5.3個月。鼻咽癌隊列7例可評估患者，此前接受過抗PD-(L)1和鉑類化療，約75%接受過≥2線標(biāo)準(zhǔn)療法，YL201的ORR為48.6%，mDoR為11.1個月、DCR為92.9%、mPFS為7.2個月。YL201去年10月被CDE納入復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌突破性治療，11月獲美國FDA授予孤兒藥資格用于治療食管癌。
第一三共/默沙東的Ifinatamab deruxtecan是基于DXd ADC技術(shù)平臺開發(fā)的B7-H3 ADC。2023年9月公布的I/II期研究結(jié)果顯示，21例晚期SCLC患者經(jīng)過治療后，確認(rèn)的ORR為52.4%，其中包括1例完全緩解（CR）和10例為部分緩解（PR）；中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為5.9個月。安全性方面，36.4%的患者發(fā)生3級或更高級別的治療期間不良事件（TEAE）。目前正開展針對先前治療過的廣泛期SCLC患者的II期臨床試驗，且默沙東與第一三共計劃啟動MK-6070聯(lián)合ifinatamab deruxtecan用于SCLC的臨床研究，進(jìn)一步探索聯(lián)合治療的潛力。
翰森制藥HS-20093是一種新型B7-H3靶向ADC，由全人源化的B7-H3單抗與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(TOPOi)有效載荷共價連接而成。2024年8月獲FDA突破性療法認(rèn)定，用于含鉑化療期間或之后進(jìn)展的（復(fù)發(fā)或難治性）廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者治療，該認(rèn)定得到了翰森制藥正在推進(jìn)的ARTEMIS-001Ⅰ期開放標(biāo)簽、多中心試驗的數(shù)據(jù)支持。同年11月，HS-20093又獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，納入突破性治療藥物，適應(yīng)癥為經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)一線治療后進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC），目前在中國進(jìn)行針對小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究，同時還涉及多項I期和II期研究，適用于肉瘤、頭頸癌等其他實體瘤。
這三款藥物在B7-H3 ADC賽道各有優(yōu)勢，研發(fā)進(jìn)展都十分可觀，最終誰能率先獲批，值得持續(xù)關(guān)注。
3. 恒瑞底蘊(yùn)深厚
恒瑞醫(yī)藥作為國內(nèi)知名的藥企，在ADC藥物的研發(fā)方面展現(xiàn)出了深厚的底蘊(yùn)，有四款A(yù)DC挺進(jìn)Ⅲ期臨床，數(shù)量居行業(yè)前列，彰顯了其在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域的實力。
恒瑞的ADC藥物研發(fā)涉及多個靶點，其中，SHR-A2102（針對Nectin-4）成為繼邁威生物9MW2821后，第二款進(jìn)入Ⅲ期臨床的國產(chǎn)Nectin-4 ADC，專注于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌治療。SHR-A2009（針對HER3）則開創(chuàng)了國產(chǎn)HER3 ADC進(jìn)入Ⅲ期臨床的先河，針對EGFR突變晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。此外，SHR-A1921（針對TROP2）在鉑耐藥復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌治療領(lǐng)域獨樹一幟，是首個且目前唯一進(jìn)入Ⅲ期臨床的TROP2 ADC。而SHR-A1904（針對CLDN-18.2）更是同時開展了兩項Ⅲ期研究，一項評估其聯(lián)合化療和免疫治療CLDN18.2陽性晚期實體瘤的效果，另一項則專注于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的治療。
總結(jié)而言，恒瑞醫(yī)藥憑借其深厚的研發(fā)底蘊(yùn)、多元化的靶點布局、完善的研發(fā)體系和強(qiáng)大的市場資源，在2025年有望獲批的ADC藥物競爭中占據(jù)重要地位。如果其ADC藥物能夠成功獲批上市，將進(jìn)一步提升恒瑞在腫瘤藥物領(lǐng)域的競爭力，為患者帶來更多創(chuàng)新的治療選擇。
4. 結(jié)語
ADC藥物作為腫瘤治療領(lǐng)域的“明日之星”，正以迅猛之勢改寫著癌癥治療的格局。2025年有望獲批的這些ADC藥物，無論是在靶點選擇的創(chuàng)新性上，還是臨床研究數(shù)據(jù)展現(xiàn)出的有效性、安全性上，都讓人眼前一亮。
