? ? ? ? 北京時(shí)間3月6日凌晨，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》刊發(fā)我國(guó)科學(xué)家最新研究成果——活性氧超氧陰離子可參與麥角堿藥物分子的酶催化合成。這是中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所等單位在酶催化機(jī)制解析方面取得的重大突破性進(jìn)展，顛覆了合成生物領(lǐng)域?qū)Τ蹶庪x子“負(fù)面”功能的傳統(tǒng)認(rèn)知，有專家表示，這項(xiàng)研究成果“為人工設(shè)計(jì)高效生物催化劑開辟全新路徑，在生物制藥、綠色化工及新型能源開發(fā)等領(lǐng)域具有重大應(yīng)用潛力”。

酶作為生命活動(dòng)的核心催化劑，驅(qū)動(dòng)著從代謝調(diào)控到能量轉(zhuǎn)換等關(guān)鍵生物過(guò)程，是自然界億萬(wàn)年進(jìn)化的精密分子機(jī)器。在合成生物學(xué)中，酶不僅是重構(gòu)生命系統(tǒng)的功能基石，更是突破傳統(tǒng)化學(xué)合成局限的核心工具，它像一個(gè)“微型工廠”，實(shí)現(xiàn)抗生素、生物燃料、高價(jià)值化合物等目標(biāo)產(chǎn)物的定向制造。

? ? ? ? 文章通訊作者、天津工業(yè)生物技術(shù)研究所研究員高書山介紹，在杭州師范大學(xué)合作團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)數(shù)據(jù)的支撐下，天津工業(yè)生物技術(shù)研究所研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：參與麥角生物堿藥物合成的過(guò)氧化氫酶EasC同時(shí)擁有兩座“車間”，一座位于酶中心，另外一座位于酶表面；兩個(gè)車間之間通過(guò)管道相連。酶中心車間負(fù)責(zé)生產(chǎn)活性氧（超氧陰離子)，并將其通過(guò)管道輸送至酶表面車間，在那里，活性氧催化原料生產(chǎn)麥角堿藥物分子。

? ? ? ? “這種‘雙車間-輸送管道協(xié)同’的酶催化方式，相當(dāng)于在針尖上建起兩座專業(yè)車間，分別生產(chǎn)活性氧和藥物分子，并建造了活性氧專用運(yùn)輸通道?！备邥秸f(shuō)，這樣的方式，既利用了活性氧的強(qiáng)大反應(yīng)能力，又規(guī)避了它的破壞性，體現(xiàn)了微生物酶系統(tǒng)在氧化學(xué)利用方面的進(jìn)化智慧，在保持藥物高效生產(chǎn)的同時(shí)避免了細(xì)胞毒性。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，一般認(rèn)知中需要消耗外源電子的活性氧生產(chǎn)過(guò)程，在這里竟由藥物原料分子直接“供電”完成，并且活性氧只在酶表面的藥物原料到位時(shí)才能生產(chǎn)、并啟動(dòng)運(yùn)輸。

? ? ? ? 長(zhǎng)久以來(lái)，活性氧超氧陰離子都被合成生物領(lǐng)域視為“健康殺手”，這個(gè)在細(xì)胞代謝中產(chǎn)生的活性氧自由基，就像失控的“分子剪刀”，肆意切割DNA、破壞蛋白質(zhì)，甚至被證實(shí)與癌癥、衰老等重大疾病密切相關(guān)。正因如此，全球科研力量都在競(jìng)相研發(fā)清除它的“護(hù)盾”。

? ? ? ? 但是這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)超氧陰離子可以作為酶的催化工具生產(chǎn)藥物分子，突破了現(xiàn)有“負(fù)面”功能的傳統(tǒng)認(rèn)知，證明自然界的智慧遠(yuǎn)超人類想象，“那些我們普遍認(rèn)為的‘有害分子’，或許正是打開未來(lái)科技的鑰匙。”高書山說(shuō)。

? ? ? ? 麥角生物堿是12種已上市藥物（如抗帕金森藥）的核心成分，國(guó)外藥企對(duì)麥角生物堿生產(chǎn)相關(guān)的核心專利，尤其是麥角菌發(fā)酵技術(shù)長(zhǎng)期壟斷。天津工業(yè)生物技術(shù)研究所團(tuán)隊(duì)則“另辟蹊徑”，通過(guò)解析催化劑的合成機(jī)制，探尋微生物世界中的”魔法工廠”之謎。

? ? ? ? 該項(xiàng)目取得重大突破性進(jìn)展，歷經(jīng)波折，已度過(guò)整整7年時(shí)光。2019年，高書山團(tuán)隊(duì)與合作團(tuán)隊(duì)就已發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化氫酶EasC的“雙車間”結(jié)構(gòu)，但無(wú)法解釋其工作機(jī)制，也無(wú)法確定傳遞物質(zhì)；后來(lái)，高書山在合成化學(xué)領(lǐng)域相關(guān)文獻(xiàn)中受到啟發(fā)，提出了”活性氧用于合成生物”假設(shè)，打開研究突破口；2023年，研究團(tuán)隊(duì)首次向《自然》投稿，但因缺少相關(guān)直接證據(jù)被退稿；近2年來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)（用“O-18”（氧18）標(biāo)記活性氧），直接證實(shí)活性氧參與藥物分子合成，終獲《自然》認(rèn)可。

? ? ? ? “實(shí)驗(yàn)的最后一步，當(dāng)我們將活性氧抑制劑加入到細(xì)胞內(nèi)，質(zhì)譜儀上的波峰立馬變平了，這說(shuō)明酶已經(jīng)不再生成藥物。那一刻，我們知道成功了?！备邥秸f(shuō)。

? ? ? ? 該成果得到國(guó)內(nèi)外領(lǐng)域?qū)＜业母叨仍u(píng)價(jià)，認(rèn)為該工作揭示的機(jī)制是“未見報(bào)道的”，強(qiáng)調(diào)其“可能重塑氧化酶進(jìn)化認(rèn)知”，并認(rèn)為該工作“不僅僅是揭示了一種基于超氧陰離子的催化機(jī)制，更重要的是提示了這是一種尚未被揭示、但廣泛存在于不同酶系統(tǒng)的催化機(jī)制”，“為人工設(shè)計(jì)高效生物催化劑開辟全新路徑，在生物制藥、綠色化工及新型能源開發(fā)等領(lǐng)域具有重大應(yīng)用潛力。”

? ? ? ? 據(jù)介紹，該研究工作獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃合成生物學(xué)專項(xiàng)、天津市合成生物技術(shù)創(chuàng)新能力提升行動(dòng)等項(xiàng)目資助和支持，是低碳合成工程生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的重點(diǎn)研究方向。