文章來源：榮格工業(yè)傳媒
美國斯坦福醫(yī)學(xué)院研究人員近日發(fā)現(xiàn)了一種天然分子，在抑制食欲和減輕體重方面表現(xiàn)出與司美格魯肽（Semaglutide，品牌名包括 Ozempic、Wegovy、Rybelsus）相似的效果。值得關(guān)注的是，動物實驗表明，這種分子在發(fā)揮作用時，能夠避開司美格魯肽常見的副作用，如惡心、便秘和顯著的肌肉質(zhì)量流失。
作者：John Xie
這項發(fā)表于 3 月 5 日《自然》（Nature）期刊的研究顯示，新發(fā)現(xiàn)的分子——BRINP2 相關(guān)肽（BRINP2-related peptide，簡稱 BRP）通過一條不同但相似的代謝途徑發(fā)揮作用，激活大腦中的不同神經(jīng)元，看似為減重提供了更有針對性的方法。
「司美格魯肽靶向的受體不僅存在于大腦，還分布在腸道、胰腺和其他組織中，」該研究的資深作者、斯坦福大學(xué)病理學(xué)助理教授 Katrin Svensson 博士解釋道，「這就是為什么司美格魯肽會產(chǎn)生廣泛影響，包括減緩食物通過消化道的移動以及降低血糖水平。相比之下，BRP 似乎僅在下丘腦中發(fā)揮作用，而下丘腦控制著食欲和代謝?！?/p>
斯坦福大學(xué)病理學(xué)助理教授?Katrin Svensson
目前 Katrin Svensson 已經(jīng)聯(lián)合創(chuàng)立了一家公司，計劃在不久的將來啟動該分子的人體臨床試驗。
Part 1
計算生物學(xué)工具助力重大發(fā)現(xiàn)
榮格醫(yī)藥商情了解到，這項研究的突破離不開先進計算生物學(xué)工具的應(yīng)用。
研究團隊開發(fā)了一種名為「肽預(yù)測器」（Peptide Predictor）的生物信息學(xué)分析程序，專門用于在所有 20000 個人類蛋白質(zhì)編碼基因中識別典型的前激素轉(zhuǎn)換酶切割位點。這是一個基于已知生物學(xué)規(guī)則的計算工具，而非傳統(tǒng)意義上的人工智能系統(tǒng)。
研究人員隨后將重點放在編碼細胞外分泌蛋白的基因上——這是激素的關(guān)鍵特征——并篩選出具有四個或更多可能切割位點的基因。這一系統(tǒng)性的計算方法將搜索范圍縮小到 373 個前激素，這是一個可以進行生物學(xué)效應(yīng)篩選的可控數(shù)量。
「該計算工具對我們的發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，」Katrin Svensson強調(diào)，「它讓我們能夠從海量數(shù)據(jù)中快速識別出有價值的候選物質(zhì)。」
肽預(yù)測器基于生物學(xué)規(guī)則分析，預(yù)測前激素轉(zhuǎn)換酶 1/3 將從 373 個蛋白質(zhì)中產(chǎn)生 2683 個獨特的肽。研究團隊聚焦于那些可能在大腦中具有生物活性的序列。他們篩選了 100 個肽，包括 GLP-1，以測試它們激活實驗室培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞的能力。
正如預(yù)期的那樣，GLP-1 肽對神經(jīng)元細胞有顯著影響，使其活性比對照細胞增加三倍。但是，一種由僅 12 個氨基酸組成的小肽使細胞活性比對照增加了十倍。研究人員根據(jù)其母體前激素 BPM/視黃酸誘導(dǎo)的神經(jīng)特異性 2，或BRINP2（BRINP2相關(guān)肽）將這種肽命名為 BRP。
BRINP2 相關(guān)肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)
12 氨基酸的 BRP 肽
值得一提的是，研究團隊已將這一重要工具「肽預(yù)測器」（Peptide Predictor）的源代碼在 GitHub 平臺上開放共享，體現(xiàn)了科學(xué)研究開放協(xié)作的精神。該項目以 pro-hormone-predictor 為名，目前已獲得 78 個星標(biāo)和 3 次分支。
研究人員可以通過訪問 Svensson-Lab 團隊的 GitHub 倉庫獲取完整代碼，倉庫中還提供了詳細的使用說明，包括如何獲取分泌基因的 FASTA 文件以及如何在 Unix/macOS 系統(tǒng)上運行該程序的步驟指導(dǎo)，只需安裝 Python 3.x 和相關(guān)依賴包，即可使用這一強大的蛋白質(zhì)分析工具。
Part 2
動物實驗顯示顯著效果
當(dāng)研究人員測試 BRP 對瘦體小鼠和迷你豬（與小鼠相比，迷你豬的代謝和進食模式更接近人類）的影響時，他們發(fā)現(xiàn)在喂食前肌肉注射 BRP 可以在接下來的一小時內(nèi)將兩種動物模型的食物攝入量減少高達 50%。
肥胖小鼠接受 14 天 BRP 日常注射后平均減輕了 3 克體重——幾乎全部來自脂肪損失——而對照動物在相同期間增加了約 3 克體重。這些小鼠還表現(xiàn)出改善的葡萄糖和胰島素耐受性。
對小鼠和豬的行為研究發(fā)現(xiàn)，治療動物的運動、水?dāng)z入量、類焦慮行為或糞便產(chǎn)生沒有差異。進一步的生理學(xué)和大腦活動研究表明，BRP 激活的代謝和神經(jīng)元通路與 GLP-1 或司美格魯肽激活的通路不同。
研究人員希望識別與 BRP 結(jié)合的細胞表面受體，并進一步解析其作用途徑。他們還在研究如何幫助這種肽在體內(nèi)持續(xù)更長時間，以便在這種肽被證明對調(diào)節(jié)人體體重有效的情況下，實現(xiàn)更方便的給藥計劃。
「數(shù)十年來，人類肥胖治療一直缺乏有效藥物，」Katrin Svensson 表示，「在我們之前測試的所有藥物中，沒有一種能比得上司美格魯肽降低食欲和體重的能力。我們非?？释私馑谌梭w中是否安全有效。」
Part 3
獨特作用機制
研究發(fā)現(xiàn)，BRP 的作用機制與目前市場上的減肥藥物存在明顯差異。
新研究表明，這種肽獨立于瘦素、GLP-1 受體和黑皮質(zhì)素 4 受體發(fā)揮作用，這三者都是當(dāng)前減肥治療的主要靶點。
在分子層面，研究團隊發(fā)現(xiàn) BRP 的特定氨基酸位點對其功能至關(guān)重要，特別是第 8 位的亮氨酸。當(dāng)這個氨基酸被替換時，BRP 失去了抑制食欲的能力，表明這一位點在藥物設(shè)計中的潛在重要性。
此外，該研究還首次證實 BRP 存在于人類腦脊液和小鼠大腦中，表明它可能是人體內(nèi)的一種天然調(diào)節(jié)因子。
Part 4
減肥藥市場的新希望
肥胖問題在全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重，中國也不例外。據(jù)國家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)，中國成年人超重率已達 34.3%，肥胖率為16.4%，且呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢。有效的減肥藥物需求巨大，尤其是能夠避免現(xiàn)有藥物常見副作用的新方案。
目前，司美格魯肽等 GLP-1 激動劑在減重領(lǐng)域取得了顯著成功，但其副作用如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘以及肌肉質(zhì)量流失，降低了患者的用藥依從性。BRP 作為一種作用機制不同的減重分子，可能為患者提供新的治療選擇。
這項研究的共同作者包括加州大學(xué)伯克利分校、明尼蘇達大學(xué)和英屬哥倫比亞大學(xué)的研究人員，研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院、斯坦福 SPARK 轉(zhuǎn)化研究計劃、斯坦福 Bio-X、斯坦福母嬰健康研究所、美國心臟協(xié)會、斯坦福醫(yī)學(xué)院院長研究獎、卡爾斯伯格基金會和吳采人類表現(xiàn)聯(lián)盟的資助。
Part 5
研發(fā)挑戰(zhàn)與壁壘
盡管 BRP 展現(xiàn)出令人振奮的前景，其研發(fā)道路仍面臨多重挑戰(zhàn)。
首先，作為一種肽類藥物，BRP 自然半衰期可能較短，需要進行藥物遞送系統(tǒng)或分子修飾以延長其體內(nèi)停留時間。
其次，在規(guī)模化生產(chǎn)方面肽類藥物的生產(chǎn)成本通常高于小分子藥物，這可能影響其最終定價和市場競爭力。
而在臨床轉(zhuǎn)化風(fēng)險方面，動物模型的成功并不總能完全預(yù)測人體試驗結(jié)果，尤其是在肥胖這類復(fù)雜的代謝性疾病中。
不過，如果 BRP 成功技術(shù)落地，進入市場，其影響將不僅限于減肥藥領(lǐng)域，還可能觸及更廣泛的產(chǎn)業(yè)鏈——為了篩選最適合 BRP 治療的患者群體，可能催生新的生物標(biāo)志物檢測技術(shù)；肽類藥物通常需要注射給藥，優(yōu)化的遞送系統(tǒng)或制劑技術(shù)將成為提高競爭力的關(guān)鍵；該研究利用AI算法的成功，可能鼓勵更多制藥企業(yè)投資基于 AI 的藥物發(fā)現(xiàn)平臺。
目前，Katrin Svensson 與研究第一作者 Laetitia Coassolo 已經(jīng)在 BRP 肽用于代謝疾病的應(yīng)用上獲得了專利，還共同創(chuàng)立了 Merrifield Therapeutics 公司，可能將負責(zé)推進這一潛在藥物的后續(xù)研發(fā)。
用于治療肥胖癥和控制體重的 BRINP2 衍生肽組合物的專利
斯坦福大學(xué) Katrin Svensson 博士實驗室高級研究科學(xué)家 Laetitia Coassolo
隨著臨床試驗的推進，研究人員還將進一步探索這種肽的作用機制，包括識別其結(jié)合的受體以及詳細的信號傳導(dǎo)路徑。如果 BRP 能夠成功轉(zhuǎn)化為臨床藥物，它可能成為滿足全球減肥藥物市場巨大需求的新選擇，特別是對那些不能耐受現(xiàn)有 GLP-1 類藥物副作用的患者。
全球肥胖問題持續(xù)加劇，公眾對減重藥物安全性和有效性要求的不斷提高，BRP 這類具有創(chuàng)新機制和更好安全性的候選藥物將繼續(xù)受到行業(yè)關(guān)注。
參考資料：
Naturally occurring molecule rivals Ozempic in weight loss, sidesteps side effects – Stanford Medicine
Coassolo, L., B. Danneskiold-Sams?e, N., Nguyen, Q., Wiggenhorn, A., Zhao, M., Wang, D. C. H., … & Svensson, K. J. (2025). Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide. Nature, 1-10.
來源：榮格醫(yī)藥商情
作者：John Xie
